Šríla Prabhupáda se poprvé setkal se svým duchovním mistrem v roce 1922, když šel spolu se svým přítelem na jeho přednášku. Šríla Bhaktisiddhánta Sarasvatí mu tehdy sdělil, že by měl kázat nauku o oddané službě a šířit misi Čaitanji Maháprabhua v anglickém jazyce. Na Šrílu Prabhupádu udělalo setkání veliký dojem, proto přijal již tenkrát Šrílu Bhaktisiddhántu Sarasvatího Thákura za svého duchovního mistra ve svém srdci a v pozdějších letech od něj přijal také zasvěcení. Při několika dalších setkáních kladl Bhaktisiddhánta Sarasvatí vždy veliký důraz na tisk knih, otevírání chrámů a před svým odchodem z tohoto světa dal Šrílovi Prabhupádovi znovu pokyn, aby kázal tuto filozofii v angličtině. Šríla Prabhupáda se již v té době snažil naplnit pokyn svého duchovního mistra tím, že v roce 1944 začal vydávat časopis v angličtině s názvem Back to Godhead, kde do hloubky a vědecky rozebíral problémy civilizace a díval se na ně z pohledu písem a duchovního poznání. V té době žil Šríla Prabhupáda ještě se svojí rodinou a věnoval se obchodu.

Když jeho děti vyrostly, odešel v roce 1951 do ústraní a všechen svůj čas věnoval kázání a přípravám pro překlady svých knih. V roce 1959 přijal sannjás – životní stav odříkání, a postupně začal pracovat na psaní prvních třech dílů Šrímad Bhágavatamu. Protože v Indii nikdo příliš velký zájem o toto transcendentální poznání o bhakti józe nejevil, v roce 1965, tedy ve svých 70 letech, se rozhodl Indii opustit a odjel do Ameriky, aby mohl naplnit pokyn svého duchovního mistra. S nezlomnou vírou ve svaté jméno a s meditací nad pokyny svého duchovního mistra nasedl 13. srpna na palubu lodi Jaladuta. A tak sám, bez jakýchkoliv hmotných předpokladů na úspěch, bez známostí a téměř bez financí, s pár osobními věcmi a s prvními výtisky Šrímad Bhágavatamu vyplul na dlouhou cestu do Ameriky. Při 36denní plavbě na lodi přes oceán měl Šríla Prabhupáda vážné zdravotní potíže. Prodělal dva těžké srdeční infarkty a potýkal se s mořskou nemocí.

Po příjezdu do New Yorku viděl dopady globalizace a industrializace na moderní společnost, která ztratila zájem o jakoukoliv filozofii o Bohu. Na společnost uzavřenou v nekonečném koloběhu vydělávání a utrácení peněz za smyslový požitek v podobě nedovoleného sexu, jedení masa, intoxikace a hazardu. Bez žádného vyššího cíle života. S obrovským soucitem s každou živou bytostí začal okamžitě usilovat o rozšíření nauky o oddané službě po celém světě. Zpočátku se sám toulal mrazivými newyorskými ulicemi a přespával v jedné pronajaté kanceláři. Dnem i nocí hledal příležitost k předávání této prastaré moudrosti každému, kdo byl ochotný naslouchat, a mezi tím neustále pracoval na překladech svých knih. Jednoho dne, kancelář, která mu byla domovem, dokonce někdo vykradl a odnesl odtud jeho psací stroj spolu s ostatními věcmi. Přes všechny úskalí a starosti se ale Šríla Prabhupáda nikdy nevzdal, nikdy nepolevil, a i když mu bylo už přes sedmdesát let, projevoval neuvěřitelnou životní sílu a energii, která chybí leckterým mladým lidem.